aktualisiert am 13.08.2001

Beitrag für Heft 1/2001 der Zeitschrift des Bundesverbandes der Apotheker im öffentlichen Dienst (BApÖD)

Aktuelle Entwicklung der Situation in der amtlichen Arzneimitteluntersuchung in Deutschland - eine Verbesserung?

Vorwort
Zum 31.12.2000 wurde die hessische Arzneimitteluntersuchungsstelle geschlossen. Diese Einrichtung war in Wiesbaden in einem integrierten Untersuchungsamt angesiedelt. Insoweit hat sich bei den Bundesländern ein Outsourcing-Trend und eine Tendenz zur Konzentration ausgewählter Aufgaben fortgesetzt. Dieser Beitrag soll sich mit der Frage auseinandersetzen, was die Triebfeder für diese Veränderungen ist und ob diese Veränderungen insgesamt zu einer Verbesserung - wie und wo auch immer - führen.

Situation in der Bundesrepublik bis 1990
In der "alten" Bundesrepublik unterhielt jedes Bundesland eigene Inspektorate und - mit Ausnahme von Bremen - auch jeweils eine eigene Arzneimitteluntersuchungsstelle. Dies war Ausdruck der Aufgabenteilung zwischen Bund und Ländern, die der Gesetzgeber im Grundgesetz vorgegeben hat. Mit dem AMG 1961 war diese Aufgabenteilung von den Beteiligten dahingehend präzisiert worden, dass die "Registrierung" von "Arzneispezialitäten" Aufgabe des Bundes sein sollte, während die Überwachung des Verkehrs mit Arzneimitteln originäre Aufgabe der Länder blieb. Und zur Überwachung gehörte notwendigerweise und unbedingt auch die Möglichkeit, die entnommenen Arzneimittelproben qualifiziert zu untersuchen und somit die materielle "Wahrheit" herauszufinden.
Lediglich Bremen hatte keine eigene Untersuchungseinrichtung und ließ seine Proben im Bedarfsfalle bei Kollegialstellen in anderen Bundesländern untersuchen.

Situation in den neuen Bundesländern ab 1990 und nachfolgende Veränderungen dort
In den neuen Bundesländern entstanden ab 1990 neue Strukturen in der Arzneimittelüberwachung und -untersuchung, die - je nach Partner-Bundesland im westlichen Teil Deutschlands - unterschiedlich aussahen. Während auch hier zunächst jedes (neue) Bundesland eine eigene Untersuchungseinrichtung schuf - Mecklenburg-Vorpommern errichtete eine integrierte Überwachungs- und Untersuchungseinrichtung in der Art wie Schleswig-Holstein sie hatte -, erfolgte bald danach ein Umstrukturierungsprozess, für den der Umfang industrieller Arzneimittelproduktion im jeweiligen Bundesland ausschlaggebend gewesen sein mag: zunächst verlagerte Brandenburg die Untersuchung und Beurteilung seiner Arzneimittelproben (auf vertraglicher Grundlage, gegen Bezahlung) an die Berliner Einrichtung (BBGesA - ILAT). Später vollzog Thüringen den gleichen Schritt.
In den neuen Bundesländern verfügen derzeit noch Sachsen (in Dresden), Sachsen-Anhalt (in Magdeburg) und Mecklenburg-Vorpommern (in Schwerin) über eigene Untersuchungskapazitäten.

Situation seit Gründung der AMI Nord GmbH in Bremen im Jahre 1995
In der ersten Hälfte der 90er Jahre gab es bei norddeutschen Bundesländern Aktivitäten und Überlegungen, zumindest Untersuchungskapazitäten zu bündeln. Diese Überlegungen wurden dann konkreter und führten schließlich im Jahre 1995 zur Gründung einer Gesellschaft (Arzneimitteluntersuchungsinstitut (AMI) Nord GmbH) mit Sitz und Einrichtungen in Bremen, deren Gesellschafter die Länder Niedersachsen, Schleswig-Holstein, Hamburg und Bremen sind.

Aktuelle Situation in der Bundesrepublik Deutschland ab 01.01.2001
Nunmehr ist auch Hessen dem Kreis der Gesellschafter der AMI Nord GmbH beigetreten mit der Konsequenz, dass die ab 01.01.2001 in Hessen entnommenen Proben in Bremen materiell untersucht werden, während die Bewertung der Analysenergebnisse durch das hessische Inspektorat vorgenommen wird/werden soll.
Auch das Saarland soll sich mit dem Gedanken tragen, einen gleichartigen Schritt zu tun.
Dies als Fakt unterstellt ergibt sich, dass derzeit nur noch die Länder Nordrhein-Westfalen, Baden-Württemberg, Bayern, Rheinland-Pfalz, Sachsen, Sachsen-Anhalt, Mecklenburg-Vorpommern und Berlin (auch als Auftragnehmer) über "eigene" Einrichtungen mit unmittelbarer Zugriffsmöglichkeit verfügen.

Aufgaben von Arzneimitteluntersuchungsstellen im Wandel der Zeit
Was ist die Aufgabe einer Arzneimitteluntersuchungsstelle?
Welchen Nutzen kann sie für die Arzneimittelsicherheit in einem Gesamt-Konzept erbringen?
Wie ist der Wert und der Nutzen der Sachverständigen und des Sachverstandes einer Arzneimitteluntersuchungsstelle in einem Gesamt-Konzept einzuschätzen?
Vordergründig lassen sich diese Fragen in jedem Bundesland wenigstens teilweise mit einem Erlass beantworten, der zumeist relativ allgemein gehalten ist: die im Rahmen der Überwachung des Arzneimittelverkehrs entnommenen amtlichen Proben sind zu untersuchen im Hinblick darauf, ob sie die erforderliche pharmazeutische Qualität aufweisen. Auf Grundlage des Untersuchungsergebnisses sind diese Proben qualifiziert (sachverständig!) zu beurteilen. Auch Werbematerialien sind im Bedarfsfalle zu beurteilen. Ebenso sind Packmaterialien
- falls erforderlich - zu untersuchen und zu beurteilen.
Zudem sollen auch Gutachten zu Abgrenzungsfragen erstellt werden (Arzneimittel/Lebensmittel; Arzneimittel/Kosmetika). Die gesamte Arbeit ist selbstverständlich im Rahmen einer funktionierenden Qualitätssicherung zu betreiben, die auf aktuellem Stand lebendig gehalten werden muss.
Und die Probenzahlen sollen "hoch" sein, denn wer sich mit dieser Materie nicht qualifiziert beschäftigen will (oder kann), der wird das vordergründig sichtbare, die Probenzahlen also, für einen Maßstab des Nutzens einer Arzneimitteluntersuchungsstelle anzusehen (nach dem Motto: hohe Probenzahl = hoher Gegenwert für die investierten Steuergelder).
Zu all dem sollen auch die Inspektorate im Rahmen der Team-Bildung bei den GMP-Inspektionen qualifiziert unterstützt werden.

Da auch die Sachverständigen in den Arzneimitteluntersuchungsstellen "nur Menschen" sind, können nicht alle diese Anforderungen stets 100 %ig umgesetzt werden, zumal sich die einzelnen Aktivitäten gegenseitig mindestens partiell ausschließen.
Fest steht, dass die zentrale Kernaufgabe einer Arzneimitteluntersuchungsstelle nach wie vor die Analytik von Arzneimitteln und die aus diesen Ergebnissen abgeleitete sachverständige Beurteilung der amtlichen Proben ist. Der Analytik-Begriff muss nach meiner Überzeugung hier umfassend interpretiert werden und nicht von vornherein etwa auf die Anwendung chromatographischer Methoden reduziert werden, denn es gibt deutlich mehr Aspekte, die in die "Qualität" mit eingehen.
Es stellt sich gleichwohl die Frage, ob nicht - unter Beibehaltung der Kernaufgabe - Schwerpunkte neu gesetzt werden können, um mit den begrenzten Ressourcen einen möglichst großen Nutzen für die Arzneimittelsicherheit zu erzielen.

Wenn wir die Entwicklung der industriellen Arzneimittelproduktion über die letzten Jahrzehnte hinweg verfolgen, so sehen wir eine Entwicklung von der Zeit der "Geheim-Mittel" über die Phase von Anfängen industrieller Galenik nach dem 2. Weltkrieg über den Schritt der Beschreibung von (Fertig-) Arzneimitteln als zu reproduzierende Modelle bis zur heutigen Zeit. Heutzutage muss jeder Arzneimittel-Hersteller eine eigene funktionierende Qualitätssicherung unterhalten und darf seine Arzneimittel erst dann in Verkehr bringen, wenn Untersuchungsergebnisse und die dokumentierten Herstellungsschritte den Vorgaben entsprechen, wenn ihre Beschaffenheit dem zugelassenen Modell entspricht (Anmerkung: die Chargenbezeichnung gibt es noch nicht ewig, und das offene Verfalldatum auf jedem Fertigarzneimittel gibt es auch noch nicht so lange).
Die Bündelung von Kräften auf der Seite der industriellen Arzneimittel-Hersteller hat notwendigerweise auch zu Änderungen bei der Behördentätigkeit insgesamt geführt.
Als Folge der aufgezeigten Änderungen bei der industriellen Arzneimittelproduktion haben sich auch die Aufgaben der Arzneimitteluntersuchungsstellen gewandelt: Während zur Zeit der "Geheimmittel" noch die Frage gravierender Gesundheitsschädigung und "üblen" Betruges (oder die Kombination von beidem) im Vordergrund stand, so ging es bei den Anfängen der Untersuchung industriell hergestellter Arzneimittel um das Bemühen, mit den seinerzeit verfügbaren, zumeist sehr unspezifischen Methoden leidlich sichere Rückschlüsse auf Qualität und Haltbarkeit zu ziehen.
Zeitgleich mit der Entwicklung und Präzisierung der Arzneimittel-"Modelle" wurde im analytischen Bereich insbesondere durch die Entwicklung chromatographischer Methoden die Leistungsfähigkeit der analytischen Werkzeuge erheblich verbessert, was wiederum zu einer Präzisierung im analytisch überprüfbaren Teil der Arzneimittel-"Modelle" führte (wenn man unerwünschte Nebenprodukte oder unerwünschte Zersetzungsprodukte auch im Spurenbereich analytisch erkennen und erfassen kann, lässt sich das "gewollte Modell" auch analytisch nachprüfbar präzisieren).
In der heutigen Zeit, in der (Fertig-) Arzneimittel erst dann in Verkehr gebracht werden dürfen, wenn sie in der Verantwortung des pharmazeutischen Unternehmers untersucht wurden, wenn ihre materielle Beschaffenheit dem zugelassenen Modell und das angewandte Herstellungsverfahren dem Stand der Technik entspricht, stellt sich - insbesondere auch angesichts knapper werdender (oder härter umkämpfter?) finanzieller Ressourcen - die Frage, ob die alleinige Beschränkung des Arbeitsgebietes auf das traditionelle Modell der Probenentnahme und Probenuntersuchung - standardmäßig 1 Probe des Fertigarzneimittels in 5 Jahren, bei niedrigem Risiko seltener, bei höherem Risiko häufiger - noch als optimales Modell angesehen werden kann.
In Kenntnis der statistischen Zusammenhänge dürfte die Erkennung eines gravierenden Qualitätsmangels an einer Planprobe, die nach traditionellem Schema entnommen wurde, etwa so selten sein wie ein 5er im Lotto (diese Aussage ist nicht durch statistische Berechnungen abgesichert!), denn auf die eine amtliche Probe aus einer einzigen Charge innerhalb von 5 Jahren kommen im Extremfalle bei den "Schnelldrehern" ggf. Hunderte von Chargen oder Sub-Chargen, die völlig ohne Kenntnis bzw. Befund der amtlichen Arzneimitteluntersuchung in den Markt (und zu den Patienten) gelangen (auch die Falsch-Etikettierung weniger Vials von Kaliumchlorid-Injektionslösung fiel nicht an einer amtlichen Probe auf, sondern zu allem Unglück - mit tödlichen Folgen - bei der Anwendung an Patienten).

Bei amtlichen Proben von Fertigarzneimitteln aus industrieller Fertigung liegt die Gesamt-Beanstandungsquote (einschließlich der Kennzeichnungs-Beanstandungen) in der Größenordnung von etwa 20 % und die Quote von Beanstandungen aufgrund materieller Qualitätsmängel in der Größenordnung von etwa 10 %.
10 % sind - an einem normalen Maßstab gemessen - ein eher geringer Anteil.
Dieser eher geringe Anteil zeigt, dass die Qualitätssicherungssysteme der Hersteller/Unternehmer im wesentlichen wirkungsvoll sind und greifen. Es zeigt aber auch, dass das System der staatlichen Arzneimittelüberwachung funktioniert, denn ohne Präsenz der Inspektorate und die analytischen Möglichkeiten der Arzneimitteluntersuchungsstellen würde der allgegenwärtige Kostendruck doch häufiger die Arzneimittelsicherheit in unerwünschter Weise tangieren.
Ich will aber nicht unterschlagen, dass sicherlich auch der vor rund 20 Jahren geänderte Umgang der Fach-Öffentlichkeit mit Qualitätsmängeln (Stichwort: Arzneimittel-Kommission) nennenswerten Anteil an dem derzeitigen Niveau hat: wer will schon gerne mit Negativ-Meldungen auffallen?

Andererseits heißt eine Beanstandungsquote von 10 % (aufgrund materieller Mängel) aber auch, dass mit dem getätigten analytischen Aufwand in rund 90 % der Fälle kein nennenswerter Qualitätsmangel gefunden werden konnte, weil die Erzeugnisse von einwandfreier Qualität waren.
Vor diesem Hintergrund ist es heute nach allgemein anerkannter Auffassung von zentraler Bedeutung, dass das interne Qualitätssicherungssystem des Herstellers bzw. des pharmazeutischen Unternehmers funktioniert.
In dieser Situation kann heutzutage der Arbeitsschwerpunkt einer Arzneimitteluntersuchungsstelle nicht mehr einzig und alleine auf der Untersuchung von Fertigarzneimittel-Proben liegen, die nach traditionellem Schema entnommen wurden.
Vielmehr muss der in den amtlichen Arzneimitteluntersuchungsstellen vorhandene und - durch die tägliche Beschäftigung mit der Materie - auf aktuellem Stand gehaltene Sachverstand der Experten
- insbesondere für analytische Fragen - unbedingt auch dort eingesetzt werden, wo er noch mehr Nutzen bringt: bei der qualifizierten Überprüfung und Beurteilung der Qualitätssicherungssysteme der Hersteller bzw. pharmazeutischen Unternehmer vor Ort, durch Beteiligung an
GMP-Inspektionen. Und auch durch (materielle und handwerkliche) Unterstützung der Inspektorate bei der Probenentnahme an qualitätsrelevanten Stellen (Stichwort: HACCP).
Das zufriedenstellende Untersuchungsergebnis einer einzigen amtlichen Arzneimittelprobe aus einer einzigen Charge bietet keine hinreichende Gewähr dafür, dass auch Hunderte von Chargen, die danach produziert wurden, ebenfalls von einwandfreier Qualität waren. Demgegenüber kann die eingehende Überprüfung eines Qualitätssicherungssystems (und Abschluss mit gutem Ergebnis) dies mit einer wesentlich größeren Wahrscheinlichkeit gewährleisten (das ist eine Weisheit, die bei der Automobilproduktion zu den Grundwahrheiten gehört).

Diese Erkenntnisse werden bei der in Rheinland-Pfalz seit langen Jahren praktizierten GMP-Inspektionspraxis konsequent und in jeder Hinsicht erfolgreich umgesetzt: das Inspektionsteam besteht stets aus mindestens 1 GMP-Inspektor/-in und (mindestens) 1 Experten aus der Arzneimitteluntersuchungsstelle. In den allermeisten Fällen zieht das Inspektorat zusätzlich auch noch einen Experten für hygienische Fragen hinzu.
Aufgabe des Experten aus der Arzneimitteluntersuchungsstelle ist insbesondere die Begutachtung und Überprüfung der Einrichtungen zur Arzneimitteluntersuchung sowie die Überprüfung des analytischen Teils der ausgewählten Chargen-Dokumentation.
Die überaus positive Erfahrung aus dieser Praxis ist, dass zum einen die Mitglieder des Inspektionsteams stets voneinander lernen und sich fachlich besser verstehen (ohne sich gegenseitig "die Butter vom Brot zu nehmen", denn das gesamte Gebiet ist breit genug und bietet für jeden etwas). Zum anderen: von sehr großem Wert für mich ist die Erfahrung, dass ich viel in den Einrichtungen und Labors der Arzneimittelhersteller gelernt habe: sowohl Dinge, wo ich mir sagte, das haben wir bei uns aber besser gelöst, das geht besser zu lösen, da bestehen hier in diesem Betrieb Defizite, als auch Situationen, wo ich große Anerkennung zollen musste und gute Lösungen (im Kopfe) mitnahm, die wir dann in unserem Institut umsetzen konnten. Insoweit ist die Beteiligung an derartigen Inspektionen auch eine wirksame Maßnahme gegen Betriebsblindheit.

Nun stellt sich die Frage: mit welcher Organisationsstruktur kann dieses bessere Modell leichter und effektiver umgesetzt werden? Mit einer zentralisierten Einrichtung? Oder dezentral? Oder macht das letztlich gar keinen Unterschied?

Was sind die Merkmale zentralisierter Einrichtungen?
Zentralisierte Einrichtungen, die eine rationelle Probenplanung betreiben können, die dann auch in der Praxis so vollzogen wird, können in diesem isolierten Teilsegment des Aufgabenspektrums wahrscheinlich wirtschaftlicher arbeiten. Dies aber nur dann, wenn die gleiche (validierte) Untersuchungsmethode für einen Stoff gleich auf mehrere unterschiedliche Erzeugnisse angewendet wird. Mit dieser Praxis wird eine Aussage zur einzelnen Probe erhalten, mehr aber nicht.
Sobald aber dieser Stoff in jedem unterschiedlichen Erzeugnis (= jedem "Modell") nach der individuellen Hersteller-Methode quantifiziert werden soll, dann wird der vorgenannte Rationalisierungs-Vorteil so gut wie vollständig aufgezehrt, denn für jedes Erzeugnis ist dann die jeweilige Aufarbeitungs- und Quantifizierungs-Methode des Herstellers zu verwenden. Aber nur das letztgenannte Verfahren kann die Frage beantworten, ob mit der Herstellermethode Qualitätsmängel im Betrieb tatsächlich erkannt werden können.

Der relative Anteil von unproduktiver Arbeit (z.B. Erfassung, Überprüfung und Betreuung der Sammlung von Arbeitsstandards; Re-Qualifizierung/Kalibrierung von Analysengeräten) wird in einer größeren Einrichtung - bei höherer Personalstärke - wahrscheinlich sinken, wenn die Anzahl der "Nutznießer" innerhalb der Einrichtung vergrößert wird.
Andererseits bedeutet Zentralisierung in Flächenländern aber auch, dass bei der Einbindung dieser Analytik-Sachverständigen in Team-Inspektionen der Anteil der (unproduktiven) Reisetätigkeit stark ansteigen wird. Zudem dürfte das sachgerechte Handling von Proben, die mikrobiologisch zu untersuchen sind (z.B. Produktionswasser zur Parenteralia-Herstellung; Sterilisations-Ansätze vor der Sterilisation), schwierig und aufwendig werden (die Untersuchungen müssen in aller Regel innerhalb von 8 bis 12 Stunden nach der Entnahme angesetzt sein).
Letztendlich besteht bei zentralisierten Einrichtungen durch Reduzierung der Arbeit auf (analytisch fassbare) Teilsegmente eine Gefahr, die ich in der Tendenz als "fachliche Vereinsamung" bezeichnen möchte, weil - anders als in den "integrierten" Einrichtungen - der ständige Kontakt und die fachliche Auseinandersetzung mit verwandten Nachbardisziplinen fehlt. Dies geht einher mit einem partiellen Verlust an fachlicher Kompetenz - beispielsweise in Abgrenzungsfragen -, wenn dem nicht wirksam entgegengesteuert wird.

Was sind die Merkmale dezentral angesiedelter, integrierter Einrichtungen?
Der große Vorteil dezentral angesiedelter Einrichtungen sind die "kurzen Wege", was sich außerordentlich positiv bemerkbar macht bei dem Arbeitsfeld, dessen Bedeutung und Wichtigkeit sehr zugenommen hat: bei der qualifizierten Überprüfung der Untersuchungs- und Produktions-Einrichtungen vor Ort. Die Inspektionen können hier wirklich als Team-Inspektionen durchgeführt werden, weil besondere Erschwernisse (Reisekosten, größere Reisezeiten) nicht hinzutreten.
Und die praktizierte Zusammenarbeit zwischen den Inspektoraten und den Sachverständigen der Arzneimitteluntersuchungsstelle bietet die Garantie für einen größtmöglichen Nutzen des Gesamt-Systems.
Last not least bleibt bei dezentral angesiedelten, "integrierten" Einrichtungen als weiteres, genauso wichtiges Element die "kurzen Wege" zu den Nachbardisziplinen (Lebensmittel, Kosmetika) hervorzuheben, denn alle Fragen der rechtlichen Abgrenzung (Arzneimittel/Lebensmittel; Arzneimittel/Kosmetika) sind ohne den fruchtbaren fachlichen Austausch mit diesen Nachbardisziplinen nicht zu realisieren.

Schlussbemerkung
Nach meinem persönlichen Eindruck hat in der letzten Zeit - auch bei der letzten Arbeitstagung in Bonn - das Thema "Berücksichtigung der Untersuchungsergebnisse der amtlichen Proben" bei der Gesamt-Bewertung eines Herstellbetriebes leider eine völlig nachrangige und untergeordnete Rolle gespielt.
Viele der Kolleginnen und Kollegen aus den Inspektoraten setzen offenbar auf die "schnellen" Antworten, d.h. auf die abschließende Bewertung des Betriebes unmittelbar oder sehr zeitnah nach der GMP-Inspektion. Soweit hier "zeitnahe" Lösungen gesucht werden, ist diese Verfahrensweise nachvollziehbar und verständlich.
Man muss sich aber darüber im klaren sein, dass die wesentlichen Elemente jeder Inspektion "nur" die eigene Wahrnehmung und die Plausibilitätsprüfung sind, wobei die Plausibilitätsprüfung sowohl bei eigenen Beobachtungen/Wahrnehmungen abläuft als auch bei der Einsichtnahme in die Dokumentation. In der Dokumentation sind - aus Inspektorensicht - nur "fremd-erzeugte" Daten.
Die "wahre" Beschaffenheit von Stoffen oder Zubereitungen lässt sich mit Inspektions-Mitteln definitiv nicht herausfinden, sondern nur durch eine analytische Untersuchung.
Es wäre aus meiner Sicht für die Belange der Arzneimittelsicherheit verhängnisvoll, wenn den elementaren Werkzeugen zur Ermittlung der materiellen "Wahrheit", der Anwendung analytischer Methoden auf naturwissenschaftlicher (bzw. mikrobiologischer) Basis, nicht mehr der hohe Stellenwert zuerkannt würde, den sie tatsächlich haben.
Was die Zusammenarbeit zwischen Inspektoraten und Arzneimitteluntersuchungsstellen bei Inspektionen angeht so wünschte ich mir, dass mehr Kolleginnen und Kollegen zu der sicheren Überzeugung kommen, dass diese Zusammenarbeit wichtig und sinnvoll ist und der Arzneimittelsicherheit dient.